DPD-Mutationen - Toxititätsrisiko bei 5-Fluorouracil-Behandlung

Untersuchung klinisch relevanter Polymorphismen/Mutationen im DPD-Gen bei 5-FU-Behandlung/-Toxizität; konform mit CPIC-Richtlinie, DGHO-Positionspapier und Fachinformation 5-Fluoruracil, Capectabin, Tegafur)

Klinische Relevanz

5-Fluorouracil (5-FU) zählt zu den am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika bei der Behandlung von gastrointestinalen Tumoren, Brustkrebs u.a. Das verabreichte 5-FU wird normalerweise im Körper unter Beteiligung des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) rasch abgebaut.

Ca. 6–10 % der Bevölkerung sind heterozygote; ca. 0,1–0,25 % sind homozygote oder kumuliert heterozygote Träger von defekten Allelen (Mutationen) des DPD-Gens. Neben der Mutation (c.1905+1G>A, rs3918290, »Exon 14 skipping«) treten auch weitere seltene Mutationen/Polymorphismen auf:

  1. rs56038477 (Exon 11, HaplotypB3), c.1236G>A / p.E412E (Surrogat für HaplotypB3 [HapB3], gekoppelt)
  2. rs55886062 (Exon 13), c.1679T>G / p.I560S
  3. rs67376798 (Exon 22), c.2846A>T / p.D949V

Die Zeichen einer DPD-Defizienz können sich schon bei heterozygoten Mutationsträgern zeigen, sind aber bei homozygoten oder kumuliert heterozygoten Mutationsträgern besonders ausgeprägt. Daher wird bereits bei Trägern einer heterozygoten Variante eine reduzierte 5-FU-Dosis empfohlen.

Gemäß aktuellen Rote-Hand-Briefen sowie dem Positionspapier der DGHO vom Juni 2020 und aktuellen Empfehlungen von EMA einschließlich des BfArM/Fachinformationen der Arzneimittelhersteller sollen Patient*innen vor Initiierung einer Therapie mit 5-FU (z.B. auch aus Prodrug Capecitabine) genetisch auf Vorliegen klinisch relevanter Genvarianten von DPYD getestet werden.

Entsprechend der neuen Empfehlungen bieten wir eine Genotypisierung mit Testung auf die vier häufigsten, genetischen DPYD-Varianten an:

  • DPYD*2A (c.1905+1G>A; IVS14+1G>A; rs3918290) (Exon 14 Skipping Mutation)
  • DPYD*13 (c.1679T>G; rs55886062)
  • Polymorphismus c.2846A>T (rs67376798) und
  • HaplotypB3 (c.1236G>A; c.1129-5923C>G).

 Auf der Basis der genetischen Analyse kann ein Aktivitätsscore als Basis der Therapieempfehlungen berechnet werden.

Indikation

Genotypisierung des DPD-Gens vor 5-Fluorouracil-Therapie; Ausschluß einer DPD-Defizienz.

Präanalytik

2 ml EDTA-Blut in handelsüblichen Blutabnahmeröhrchen; Transport ungekühlt auf normalem Postweg. Einverständniserklärung des Patienten laut Gendiagnostikgesetz zwingend erforderlich.