DPD-Mutationen - Toxititätsrisiko bei 5-Fluorouracil-Behandlung
Untersuchung klinisch relevanter Polymorphismen/Mutationen im DPD-Gen bei 5-FU-Behandlung/-Toxizität; konform mit CPIC-Richtlinie, DGHO-Positionspapier und Fachinformation 5-Fluoruracil, Capectabin, Tegafur)
Klinische Relevanz
5-Fluorouracil (5-FU) zählt zu den am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika bei der Behandlung von gastrointestinalen Tumoren, Brustkrebs u.a. Das verabreichte 5-FU wird normalerweise im Körper unter Beteiligung des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) rasch abgebaut.
Ca. 6–10 % der Bevölkerung sind heterozygote; ca. 0,1–0,25 % sind homozygote oder kumuliert heterozygote Träger von defekten Allelen (Mutationen) des DPD-Gens. Neben der Mutation (c.1905+1G>A, rs3918290, »Exon 14 skipping«) treten auch weitere seltene Mutationen/Polymorphismen auf:
- rs56038477 (Exon 11, HaplotypB3), c.1236G>A / p.E412E (Surrogat für HaplotypB3 [HapB3], gekoppelt)
- rs55886062 (Exon 13), c.1679T>G / p.I560S
- rs67376798 (Exon 22), c.2846A>T / p.D949V
Die Zeichen einer DPD-Defizienz können sich schon bei heterozygoten Mutationsträgern zeigen, sind aber bei homozygoten oder kumuliert heterozygoten Mutationsträgern besonders ausgeprägt. Daher wird bereits bei Trägern einer heterozygoten Variante eine reduzierte 5-FU-Dosis empfohlen.
Gemäß aktuellen Rote-Hand-Briefen sowie dem Positionspapier der DGHO vom Juni 2020 und aktuellen Empfehlungen von EMA einschließlich des BfArM/Fachinformationen der Arzneimittelhersteller sollen Patient*innen vor Initiierung einer Therapie mit 5-FU (z.B. auch aus Prodrug Capecitabine) genetisch auf Vorliegen klinisch relevanter Genvarianten von DPYD getestet werden.
Entsprechend der neuen Empfehlungen bieten wir eine Genotypisierung mit Testung auf die vier häufigsten, genetischen DPYD-Varianten an:
- DPYD*2A (c.1905+1G>A; IVS14+1G>A; rs3918290) (Exon 14 Skipping Mutation)
- DPYD*13 (c.1679T>G; rs55886062)
- Polymorphismus c.2846A>T (rs67376798) und
- HaplotypB3 (c.1236G>A; c.1129-5923C>G).
Auf der Basis der genetischen Analyse kann ein Aktivitätsscore als Basis der Therapieempfehlungen berechnet werden.
Indikation
Genotypisierung des DPD-Gens vor 5-Fluorouracil-Therapie; Ausschluß einer DPD-Defizienz.
Präanalytik
2 ml EDTA-Blut in handelsüblichen Blutabnahmeröhrchen; Transport ungekühlt auf normalem Postweg. Einverständniserklärung des Patienten laut Gendiagnostikgesetz zwingend erforderlich.
Anforderungsschein
Literatur
- DGHO Positionspapier Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Testung vor Einsatz von 5-Fluorouracil, Capecitabin und Tegafur, Juni 2020
- Amstutz, U., Henricks, L.M., Offer, S.M. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidline for Dihydropyrimidine
Dehydrogenase (DPD) genotye and fluoropyrimidine dosing: 2017 update. Clin Pharmacol Ther 103, 21-216 (2018) - Hendricks, L.M., Lunenburg, C., Meulendijks et al. Translating DPYD genotype into DPD phenotype: using the DPYD gene activity score. Pharmacogenomics 16,1275-1284 (2015)
- Lunenburg, C., Van der Wouden, C.H., Nijenhuis, M. et al. Pharmacogenetics working group (DPWG). Guideline for the gen-drug interaction of DPYD and Fluoropyrimidines. Eur J Human Genet 28, 508-517 (2020)
- Meulendijks, D., Hendricks, L.M., Jacobs, B.A.W. et al. Pretreatment serum uracil concentration as a predictor of severe and fatal Fluoropyrimidine-associated toxicity. Br J Cancer 116, 1415-1424 (2017)
- Van Kuilenburg, A.B., Vreken, P., Abeling, N.G. et al. Genotype and phenotype in patients with dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. Hum Genet 104,1-9 (1999)
- https://www.pharmgkb.org
- https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidines-and-dpyd/