Unverträglichkeit von 5-FU
[DPD Exon 14-Skipping Test]
Ein Tumor besteht aus Körperzellen, die ihre Fähigkeit verloren haben, sich in ihren Gewebeverband einzuordnen. Diese Zellen wachsen daher schnell, allerdings sind viele Tumore so schlecht durchblutet, dass ein Teil dieser Zellen wieder abstirbt, was das Wachstum des Tumors als Ganzes hemmt.
Die klassische Chemotherapie ist in vielen Fällen auch heute noch die wirksamste medikamentöse Therapie gegen Krebs. Bei Darmkrebs, teilweise auch bei Brustkrebs und anderen Formen der Krebserkrankung kommt häufig die Substanz 5-Fluorouracil (5-FU) zum Einsatz. Dieses Medikament löst bei schnell wachsenden Zellen den sogenannten programmierten Zelltod aus und führt auf diese Weise zum Absterben der schnell wachsenden Tumorzellen.
Das Medikament kann aber auch zum vermehrten Absterben anderer wachsender Zellen führen, darunter Haarwurzelzellen, Zellen der Mund- und Darmschleimhaut und blutbildende Zellen im Knochenmark. Dies äußert sich in den bekannten Nebenwirkungen der Chemotherapie, wie Haarausfall, Durchfall und anderen. Die Chemotherapie muss also, wie jedes andere Medikament, richtig dosiert sein um einerseits ihre gewünschte Wirkung zu entfalten und andererseits keine unerwünschten Nebenwirkungen zu zeigen. Manche Patienten jedoch reagieren trotz richtiger Dosierung auf eine allgemein verträgliche Dosis ausgesprochen überempfindlich. Diese Überempfindlichkeit ist nach unserem heutigen Wissen oft genetisch bedingt und hat in vielen Fällen mit dem Stoffwechsel des Medikamentes im Körper zu tun.
Normalerweise wird das 5-FU in der Leber des Patienten sehr rasch abgebaut, die Halbwertszeit beträgt etwa 20 Minuten. Auf diese Abbaurate ist die Chemotherapie mit 5-FU abgestimmt und hält so die Balance zwischen Wirkung und Nebenwirkung. Bei einigen Patienten jedoch ist ein Eiweiß, das zum Abbau des 5-FU benötigt wird, aufgrund eines genetischen Fehlers nicht funktionstüchtig. Dieses Eiweiß trägt den Namen Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD); sein Bauplan (Gen) ist seit 1994 bekannt. Innerhalb des DPD-Gens kennt man inzwischen rund 30 Veränderungen, die wir Mutationen nennen. Solche Mutationen können zum Funktionsausfall des DPD führen, aber nur eine dieser Mutationen wurde regelmäßig bei Patienten mit schweren Nebenwirkungen des 5-FU nachgewiesen. Diese Mutation führt zum Ausfall des 14. Teilsegments des DPD-Gens und wird daher als DPD Exon 14-Skipping Mutation bezeichnet.
Die DPD Exon 14-Skipping Mutation führt zu einem kompletten Funktionsverlust des DPD. Dabei muss man beachten, dass in unserem Körper von jedem Gen zwei Versionen vorhanden sind, eine, die wir vom Vater und eine, die wir von der Mutter geerbt haben. Sind beide Versionen von der Mutation betroffen, verfügt der Patient über keinerlei funktionstüchtiges DPD und wird mit hoher Wahrscheinlichkeit an einer Chemotherapie mit 5-FU versterben. Dieser Fall ist jedoch extrem selten und betrifft Schätzungen zufolge in Deutschland jährlich etwa drei Patienten. Man spricht hier von homozygoten Merkmalsträgern, die bisweilen durch Entwicklungsverzögerungen in der Kindheit auffallen, aber sonst keinerlei Beschwerden haben, solange sie nicht mit 5-FU in Berührung kommen.
Wesentlich häufiger sind jedoch die Fälle, in denen nur eine der beiden Versionen des DPD-Gens von der Mutation betroffen ist, d.h. die Körperzellen verfügen noch über die Hälfte des gesunden DPD. Solche Personen bezeichnet man als heterozygote Merkmalsträger. Auch ihr Risiko, unter einer Therapie mit 5-FU sehr schwere bis lebensbedrohliche Nebenwirkungen des 5-FU zu erleiden, ist sehr hoch, wenngleich die Zahl tatsächlicher Sterbefälle vermutlich weit unter 10% liegt (während sie bei homozygoten Mutationsträgern nahe 100% liegen dürfte). Heterozygote Merkmalsträger machen etwa ein Drittel aller Patienten mit schwersten bis lebensbedrohlichen Nebenwirkungen unter einer 5-FU Therapie aus.
Etwa jeder hundertste Mensch ist heterozygoter Träger der DPD Exon 14-Skipping Mutation, ohne davon etwas zu merken. In Deutschland werden jährlich etwa 1600 heterozygote Mutationsträger neu mit 5-FU behandelt, wovon schätzungsweise 800 tatsächlich mit schwersten bis lebensbedrohlichen Nebenwirkungen reagieren. Ein Mutationstest vor der erstmaligen Gabe von 5-FU würde diese Fälle verhindern.
Die DPD Exon 14-Skipping Mutation wird nach den sog. Mendelschen Regeln weitervererbt, bleibt aber für die nachkommenden Generationen in aller Regel folgenlos, solange sie nicht mit 5-FU behandelt werden.
Mit dem Mutationstest wird außer der Frage, ob die DPD Exon 14-Skipping Mutation vorliegt, keine weitere genetische Information entschlüsselt.
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