Meulengrachtsyndrom und Krebstherapie mit CPT-11
[Irinotecan]
Meulengrachtsyndrom - was ist das?
Das sogenannte Meulengrachtsyndrom wurde zu Beginn des 20. Jahrhunderts von dem Dänischen Internisten Jens Einar Meulengracht und dem Französischen Arzt Nicolas Augustin Gilbert untersucht und ist auch als Gilbert-Meulengracht-Syndrom oder Gilbert-Syndrom bekannt. Es handelt sich dabei um eine harmlose erbliche Störung des Abbaus von rotem Blutfarbstoff (Hämoglobin) in der Leber. Hämoglobin wird durch den ständig stattfindenden Zerfall der roten Blutzellen freigesetzt und in das gelbe, wasserunlösliche Bilirubin umgebaut. Bilirubin hängt sich an bestimmte Eiweißmoleküle des Blutes und wird zusammen mit diesen in die Leber transportiert. Dort wird ein elektrisch negativ geladenes zuckerähnliches Molekül (Glukuronsäure) an das wasserunlösliche Bilirubin gekoppelt, wodurch das Bilirubin wasserlöslich wird und mit der Gallenflüssigkeit ausgeschieden werden kann. Die Koppelung der Glukuronsäure an Bilirubin wird durch ein Eiweiß mit dem Namen UDP- Glukuronosyltransferase A1 (UGT1A1) bewerkstelligt.
Bei Personen mit dem Meulengrachtsyndrom ist das Gen der UGT1A1 deutlich weniger aktiv (ca. 30% des Normwertes), als bei Personen ohne Meulengrachtsyndrom. Das hat zur Folge, dass das gelbe Bilirubin mit geringerer Geschwindigkeit wasserlöslich wird und sich im Körper anreichert. Die Bilirubinanreicherung hat keinerlei gesundheitliche Konsequenzen und macht sich lediglich phasenweise in einer in einer leichten Gelbfärbung der Haut, zumindest der Bindehaut der Augen bemerkbar. Etwa 5% der Bevölkerung sind vom Meulengrachtsyndrom betroffen.
Eine Gelbfärbung von Haut und Bindehaut kann aber auch andere – und weniger harmlose – Ursachen haben, daher ist es durchaus sinnvoll, den Befund "Meulengrachtsyndrom" zu sichern. Als sicherster Nachweis gilt die hier beschriebene molekularbiologische Diagnostik.
Meulengrachtsyndrom und CPT-11 (Irinotecan)
Unter normalen Umständen führt das Meulengrachtsyndrom zu keiner gesundheitlichen Beeinträchtigung. Dies ist anders, sobald der Betroffene eine Chemotherapie mit der Substanz CPT-11 (Irinotecan) erhält. CPT-11 wird im Körper in die Substanz SN-38 umgebaut, die Krebszellen abtötet und normalerweise über die Leber auf die selbe Weise ausgeschieden wird, wie Bilirubin. Auch SN-38 verbleibt im Körper, wenn es nicht durch die UGT1A1 an Glukuronsäure gekoppelt wird. Im Gegensatz zum harmlosen Bilirubin führt ein ständig erhöhter Spiegel an SN-38 jedoch zum Absterben von blutbildenden Zellen, Zellen der Darmschleimhaut und anderen. Die Folgen können sein: Anämie, eine Schwächung des Immunsystems, schwere Durchfälle und andere Nebenwirkungen des Medikamentes. Deswegen ist es sinnvoll vor einer Irinotecantherapie zu testen, ob eine Person vom Meulengrachtsyndrom betroffen ist oder nicht.
Genetischer Nachweis des Meulengrachtsyndroms
Unsere Erbinformation befindet sich auf den DNA-Molekülen, die mit Büchern vergleichbar sind. Ein Teil des Textes besteht aus Bauplänen für Eiweißmoleküle, andere Textpassagen legen fest, mit welcher Geschwindigkeit die jeweiligen Eiweißmoleküle hergestellt werden. Eines dieser regulierenden Signale heißt TATA-Box. Beim UGT1A1 Gen kennt man verschiedene Varianten der TATA Box. Besonders häufig sind die beiden Varianten (TA)6 und (TA)7, wobei (TA)7 eine verlangsamte Herstellung des UGT1A1 Eiweißes zur Folge hat. Personen mit Meulengrachtsyndrom haben die Version (TA)7 in ihrem UGT1A1-Gen. Zu beachten ist allerdings, dass in unserem Körper vom UGT1A1 Gen zwei Versionen vorhanden sind, eine, die wir vom Vater und eine, die wir von der Mutter geerbt haben. Bei Personen mit Meulengrachtsyndrom liegen beide Gene in der Variante (TA)7 vor, die Menge an UGT1A1 Eiweiß ist recht gering, was zur Folge haben kann, dass eine Normaldosis von CPT-11 nicht rasch genug ausgeschieden wird. Auch Personen bei denen nur ein Gen in der Variante (TA)7, das andere hingegen in der Variante (TA)6 vorliegt, haben nach heutigem Kenntnisstand ein erhöhtes Risiko, unter normaldosierter CPT-11 Therapie Nebenwirkungen zu erleiden. Der genetische Nachweis des Meulengrachtsyndoms beruht also auf der Analyse der TATA Box des UGT1A1 Gens.
Die Veranlagung zum Meulengrachtsyndrom wird nach den sog. Mendelschen Regeln weitervererbt, bleibt aber für die nachkommenden Generationen in aller Regel gesundheitlich folgenlos, solange sie nicht mit CPT-11 behandelt werden.
Mit dem Nachweistest wird außer der Frage, welche Form der TATA Box im UGT1A1 Gen vorliegt, keine weitere genetische Information entschlüsselt.
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