Meulengrachtsyndrom
[UGT1A1 Test];
Unverträglichkeit von CPT-11
Das Enzym UGT1A1 ist maßgeblich am körpereigenen Abbau des Chemotherapeutikums CPT-11/Irinotecan beteiligt. Patienten mit einer bestimmten Struktur des UGT1A1-Gens (Gilbert-Meulengracht-Syndrom) bauen das CPT-11 unterdurchschnittlich langsam ab. Es gibt in der wissenschaftlichen Literatur Hinweise, dass solche Patienten ein hohes Risiko tragen, durch eine CPT-11-Behandlung starke Nebenwirkungen zu erleiden.
Die FDA der USA hat die UGT1A1-Mutationstestung als Prädiktor für eine Irinotecantoxizität anerkannt.
Für Patienten der gesetzlichen Krankenkassen gilt, dass dieser Test über einen Überweisungsschein für Laboratoriumsuntersuchungen (Nr. 10) als "O-III-Leistung" angefordert werden kann und mit der Ziffer 32012 das Laborbudget bei Tumorpatienten nicht belastet.
Was wird benötigt? Wissenschaftlicher Hintergrund Gilbert-Meulengracht-Syndrom Neugeborenen-Ikterus (Gelbsucht)
Was
wird benötigt?
Eine 2ml-EDTA-Blutbild-Monovette wird zusammen mit den Unterlagen (siehe unten) an folgende Adresse geschickt:
Kooperationsgemeinschaft Molekulare Labordiagnostik *
Laborarztpraxis Dr. med. Roskos
Postfach 100 264
07702 Jena
* Die Kooperationsgemeinschaft ist ein
Zusammenschluß von Oncoscreen und der
Laborarztpraxis.
Bitte legen Sie folgende Unterlagen bei:
-
einen ausgefüllten
Anforderungsschein
mit Fragebogen
Zum Ausdrucken von Anforderungsschein und Fragebogen ist der Acrobat Reader ab Version 4.0 notwendig. -
Für Kassenpatienten in Deutschland zusätzlich: einen Überweisungs-/Abrechnungsschein
für Laboratoriumsuntersuchungen als Auftragsleistung (Nr. 10).
Wichtig: Angabe der Diagnose und unter "Auftrag": "UGT1A1-Mutationstest".
Damit kann dieser Test für Patienten der gesetzlichen Krankenkassen als "O-III-Leistung" angefordert werden und belastet mit der Ziffer 32012 das Laborbudget bei Tumorpatienten nicht.
Bitte vergessen Sie nicht, für unsere Rückmeldung Namen und Telefon-Nummer des behandelnden Arztes in Druckbuchstaben anzugeben.
Das Versenden kann auf dem normalen Postweg ohne Kühlung in einem wattierten Umschlag erfolgen. Wir garantieren eine Rückmeldung innerhalb von sechs Werktagen nach Eingang der Probe bei Oncoscreen.
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Wissenschaftlicher Hintergrund
Das Chemotherapeutikum CPT-11 (Irinotecan) wird vornehmlich in der Leber zu SN-38, der eigentlich zytotoxisch wirksamen Substanz, umgebaut. SN-38 verteilt sich mit dem Blutstrom im Körper und hemmt in allen Körperzellen das Enzym Topoisomerase I, das wiederum bei der DNA-Synthese eine unverzichtbare Rolle spielt. Ist die Topoisomerase I gehemmt, können vor allem schnell wachsende Zellen ihre DNA vor Beginn der Zellteilung nicht mehr vollständig verdoppeln und sterben ab. Auf diesem Mechanismus des Zelltodes beruht sowohl die chemotherapeutische Wirkung als auch das Auftreten der meisten Nebenwirkungen.
SN-38 wird vornehmlich vom Enzym Uridin-Glucuronyl-Transferase 1A1 (UGT1A1) zu SN-38G umgebaut, das aus der Leber mit der Galle in den Darm transportiert und auf diesem Wege aus dem Körper ausgeschieden wird. UGT1A1 ist damit ein wesentlicher Faktor zur Entgiftung von CPT-11. Die Menge des in der Zelle vorhandenen UGT1A1-Enzyms ist vom Genotyp der sog. TATA-Box im Promotor im UGT1A1-Gen abhängig. Hat diese TATA-Box den Genotyp 7/7 (homozygot für 7 TA-Wiederholungen), so wird wenig UGT1A1 hergestellt. Hat die TATA-Box den Genotyp 6/7 (heterozygot), so werden mittlere Mengen UGT1A1 hergestellt, hat sie den Genotyp 6/6 (homozygot für 6 TA-Wiederholungen), so wird viel UGT1A1 hergestellt. Etwa 11% aller Europäer hat den Genotyp 7/7, 55% den Genotyp 6/7 und 34% den Genotyp 6/6 (Promotor-Polymorphismus; Beutler et al., PNAS 95:8170-4). Diese Verteilung hat Oncoscreen in einer eigenen Studie mit 34 Patienten ebenfalls gezeigt.
Der Zusammenhang zwischen den Nebenwirkungen des CPT-11 und dem Promotor-Polymorphismus des UGT1A1 wurde in zwei international publizierten Arbeiten nachgewiesen. Ando et al. zeigten in einer retrospektiven Studie an 118 Personen, dass Patienten mit der Promotorstruktur 6/6 signifikant weniger an schweren Toxizitäten leiden, als Patienten mit anderen Promotorstrukturen:
| Genotyp | Fälle von Nebenwirkungen beim jeweiligen Genotyp | |
| geringe Nebenwirkungen* | starke Nebenwirkungen** | |
| 6/6 (N=93) | 85% (N=79) | 15% (N=14) |
| 6/7 (N=18) | 56% (N=10) | 44% (N=8) |
| 7/7 (N=7) | 43% (N=3) | 57% (N=4) |
| * | geringe Nebenwirkungen = WHO-Grad 0-2 |
| ** | starke Nebenwirkungen = WHO-Grad 3-4 |
Demnach leidet mehr als die Hälfte aller Patienten des Genotyps 7/7 unter schweren bis lebensbedrohlichen Nebenwirkungen des Irinotecan, während nur 15% aller Patienten des Genotyps 6/6 von schweren Nebenwirkungen betroffen sind.
Dieses Bild wird durch erste prospektive Daten einer anderen Arbeitsgruppe bestätigt:
| Genotyp | Fälle von Nebenwirkungen beim jeweiligen Genotyp | |
| geringe Nebenwirkungen* | starke Nebenwirkungen** | |
| 6/6 (N=9) | 100% (N=9) | 0% (N=0) |
| 6/7 (N=7) | 14% (N=1) | 86% (N=6) |
| 7/7 (N=4) | 50% (N=2) | 50% (N=2) |
| * | geringe Nebenwirkungen = WHO-Grad 0-2 |
| ** | starke Nebenwirkungen = WHO-Grad 3-4 |
Iyer et al. empfehlen daher eine prätherapeutische Untersuchung des UGT1A1-Promotors.
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Gilbert-Meulengracht Syndrom
Das Gilbert-Meulengracht Syndrom (Meulengracht Syndrom, Gilbert Syndrom, Icterus intermittens juvenilis, familiärer nichthämolytischer Ikterus, funktionelle Hyperbilirubinämie, u.a.) wurde um 1900 von Nicolas Augustin Gilbert und Pierre Lereboullet und später von Jens Einar Meulengracht untersucht. Es äußert sich als erbliche Störung des Bilirubinstoffwechsels in der Leber ohne zugrundeliegende Leberkrankheit und tritt meist als vorübergehender, leichter Sklerenikterus (gelbliche Verfärbung der Lederhaut der Augen) in Erscheinung. Erst vor wenigen Jahren wurde entdeckt, dass diesem Syndrom in der Regel der oben beschriebene Promotor Polymorphismus im UGT1A1-Gen zugrunde liegt. Eine klinische Bedeutung der ansonsten harmlosen Stoffwechselanomalie besteht in einem gestörten Stoffwechsel von einigen Medikamenten, darunter CPT-11/ Irinotecan. Zudem kann sie bei gleichzeitiger Lebererkrankung möglicherweise zu Gelbsucht führen. Mit dem Test der Firma Oncoscreen kann im Falle einer Gelbsucht geprüft werden, ob das Gilbert-Meulengracht-Syndrom vorliegt.
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Neugeborenen Ikterus (Gelbsucht)
Eine leichte Form von Neugeborenengelbsucht tritt in den ersten Lebenstagen bei 90 % der Säuglinge auf. Es gibt jedoch Fälle ausgeprägter Gelbsucht (Ikterus), die verschiedene Ursachen haben, mit unterschiedlichem Gefährdungspotential. Eine der Ursachen ist der oben beschriebene UGT1A1-Promotorpolymorphismus (J Pediatr 1999; 134: 441-446, Semin Neonatol 2002; 7: 121-128). Der Test der Firma Oncoscreen ist geeignet, das Vorliegen eines UGT1A1-Promotorpolymorphismus auch bei Neugeborenen mit ausgeprägtem Ikterus zu prüfen. Es genügen hierzu 0,1 bis 0,2 ml EDTA-, Citrat-, oder Heparin-Blut.
Literatur
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Oncoscreen®
Löbstedter Str. 93
07749 Jena
Deutschland
Tel.: 03641 / 5074-0