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Gesellschaft zur Nutzung molekularbiologischer Technologien mbH
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Unverträglichkeit von 5-FU
[DPD Exon 14-Skipping Test]

Krebspatienten, die Träger der sogenannten Exon-14-Skipping-Mutation des DPD-Gens sind, stehen im Risiko, nach einer Chemotherapie mit 5-Fluorouracil schwere bis tödliche Nebenwirkungen zu erleiden. Wir haben einen Test zur Identifizierung dieser Mutation entwickelt, der als Routinediagnostik vor Anwendung von 5-Fluorouracil eingesetzt werden sollte.

Für Patienten der gesetzlichen Krankenkassen gilt, dass dieser Test über einen Überweisungsschein für Laboratoriumsuntersuchungen (Nr. 10) als "O-III-Leistung" angefordert werden kann und mit der Ziffer 32012 das Laborbudget bei Tumorpatienten nicht belastet.

Oncoscreen ist offizieller Lizenznehmer des Public Health Service (Gesundheitsbehörde) der USA für alle Tests, die im Zusammenhang mit genetischen Untersuchungen im DPD-Gen stehen. Diese Lizenzberechtigung ist für den gesamten europäischen Raum gültig. Wir bieten unter dieser Lizenz den DPD-Exon-14-Mutationstest an.

Was wird benötigt? Wissenschaftlicher Hintergrund Vier Fallbeispiele Wissenschaftlicher Nachweis der klinischen Relevanz Behandlungskonsequenzen Zahlen zur Diagnostik

Was wird benötigt?

Eine 2ml-EDTA-Blutbild-Monovette wird zusammen mit den Unterlagen (siehe unten) an folgende Adresse geschickt:

Kooperationsgemeinschaft Molekulare Labordiagnostik *
Laborarztpraxis Dr. med. Roskos
Postfach 100 264
07702 Jena

* Die Kooperationsgemeinschaft ist ein
Zusammenschluß von Oncoscreen und der
Laborarztpraxis.


Bitte legen Sie folgende Unterlagen bei:

Bitte vergessen Sie nicht, für unsere Rückmeldung Namen und Telefon-Nummer des behandelnden Arztes in Druckbuchstaben anzugeben.

Das Versenden kann auf dem normalen Postweg ohne Kühlung in einem wattierten Umschlag erfolgen. Wir garantieren eine Rückmeldung innerhalb von vier Werktagen nach Eingang der Probe bei Oncoscreen. Bei Diagnose einer Mutation erfolgt sofortige telefonische Nachricht und ggf. weitergehende Beratung zur individuellen 5-FU-Pharmakokinetik.

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Wissenschaftlicher Hintergrund

5-Fluorouracil (5-FU) zählt zu den am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika bei der Behandlung verschiedener Krebsleiden. Das verabreichte 5-Fluorouracil wird im Körper der Patienten normalerweise rasch abgebaut, wobei das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) die zentrale Rolle spielt. Mittlerweile wurden verschiedene Mutationen bekannt, die zum Ausfall der DPD führen. Eine dieser Mutation tritt besonders häufig auf und führt zum sogenannten Exon-14-Skipping bei der Ablesung des DPD-Gens. In der Folge kommt es zum Funktionsausfall des Enzyms. Die betroffenen Patienten können das verabreichte 5-Fluorouracil nicht schnell genug abbauen und es treten oft schwere bis lebensbedrohliche Nebenwirkungen auf (vor allem Hämatotoxizitäten), sowohl bei homozygoten als auch bei heterozygoten Mutationsträgern.

Literatur
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Vier Fallbeispiele von heterotzygoten Trägern der Exon 14-Skipping Mutation

Fallbeispiel 1
 Eine 48-jährige Mutationsträgerin mit postmenopausalem Mammakarzinom erhielt nach R0-Resektion im Stadium pT2, pN0, M0, G2 eine adjuvante Chemotherapie mit Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluorouracil (CMF-Schema). Nach Verabreichung eines Kurses entwickelte die Patientin eine akute Knochenmarksaplasie. Bei fieberhafter Neutropenie wurde eine antibiotische Breitspektrumtherapie und eine G-CSF-Gabe begonnen. Trotz dieser Maßnahmen und intensivmedizinischer Betreuung trat im weiteren eine rasch progrediente, therapieresistente Pneumonie auf mit zunehmendem kardio-pulmonalen Versagen. Die Patientin starb 12 Tage nach Beendigung des 1. CMF-Kurses unter dem Bild eines Multiorganversagens.

Fallbeispiel 2
 Eine 50-jährige Mutationsträgerin wurde nach R0-Resektion eines supraanalen Rektum-Karzinomes im Stadium pT3 N0 M0 adjuvant mit 5-Fluorouracil behandelt (Kurzinfusion). Der Abbruch der Therapie mußte wegen einer ausgeprägten Mukositis und einer Neutropenie Grad 4 erfolgen, zudem wurde eine 2-wöchige stationäre Therapie mit antibiotischer Abdeckung und Zytokin-Gabe erforderlich.

Fallbeispiel 3
 Ein 63-jähriger Mutationsträger wurde nach linksseitiger Hemikolektomie wegen eines Colon-descendens-Karzinomes im Stadium pT3 N1 M0 adjuvant nach dem Mayo-Clinic-Schema mit 5-Fluorouracil und Folinsäure über 5 Tage behandelt. 10 Tage nach Beendigung der Chemotherapie wurde der Patient mit einer Leuko- und Thrombopenie WHO-Grad 4 unter dem Bild einer Sepsis mit Verbrauchskoagulopathie notfallmäßig stationär aufgenommen. Im weiteren Verlauf entwickelte sich ebenfalls ein nicht mehr beherrschbares Multiorganversagen, so daß der Patient 4 Tage nach der stationären Aufnahme verstarb.

Fallbeispiel 4
 Eine 75-jährige Mutationsträgerin wurde nach R0-Resektion eines Colon-Karzinomes adjuvant mit 5-Fluorouracil (450 mg/qm als einstündige Infusion) und Kalziumfolinat (100 mg/qm) behandelt. Zwei Tage nach Verabreichung des ersten Kurses erfolgte die notfallmäßige stationäre Aufnahme wegen einer schweren Mukositis WHO-Grad 4. Im weiteren Verlauf trat dann eine Leukopenie (WHO-Grad 4) und substitutionspflichtige Thrombopenie hinzu. Trotz Zytokingabe nahm die Leukopenie einen protrahierten Verlauf über 14 Tage. In dieser Phase trat komplizierend eine Sepsis hinzu, die unter breiter antibiotischer Therapie beherrscht werden konnte.

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Wissenschaftlicher Nachweis der klinischen Relevanz

Die unten stehenden Daten belegen, dass eine generelle prätherapeutische Exon 14-Skipping Diagnostik in Deutschland jährlich etwa 600 Fälle schwerer bis lebensbedrohlicher Nebenwirkungen, z.T. mit tödlichem Ausgang, vermeiden würde. Dies entspricht etwa einem Drittel aller durch 5-FU verursachten schweren Nebenwirkungsfälle. Ferner wird gezeigt, dass ein prätherapeutisches Testen das Budget des Gesundheitswesens entlastet.

1. Exon-14-Skipping-Mutation und Toxizität (WHO-Grad 4) nach 5-FU-Therapie;
retrospektive Daten

bislang liegen aus international veröffentlichten retrospektiven Untersuchungen folgende Daten vor:

Gesamt-
Zahl 		Zahl der
Mutationsträger 		Häufigkeit
der Mutation 		Literaturstelle
60 17 28% van Kuilenburg et al., Pharmacogenetics 12:555-8; 2002
25 6 24% Oncoscreen/Raida et al., Clin.Canc.Res.7:2832-9; 2001
8 2 25% Oncoscreen, unpubliziert
93 25 27% * Gesamt

*Konfidenzintervall (97%): 17%-37%

F A Z I T:
Knapp ein Drittel aller Patienten mit Grad-4-Toxizität unter 5-FU sind Träger der Exon-14-Skipping-Mutation.

2. Exon-14-Skipping-Mutation und Toxizität nach 5-FU-Therapie;
prospektive Daten

Erste prospektive Daten wurden von den Arbeitsgruppen Bokemeyer/Eichelbaum anlässlich eines Workshops am Margarete Fischer-Bosch Institut im September 2003 vorgestellt. Mutationsträger wurden im Rahmen einer multizentrischen Studie ermittelt und mit 5-FU behandelt.
Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle dargestellt:

Toxizität
WHO-Grad 		Anzahl
Heterozygote 		Häufig-
keit
4 4 30,8%
3 2 15,4%
2 3 23,1%
0-1 2 30,8%
13 100%

F A Z I T:
Auch diese prospektiven Daten zeigen, dass Träger der Exon 14-Skipping Mutation ein stark erhöhtes Toxizitätsrisiko haben (Das Toxizitätsisiko der Durchschnittsbevölkerung liegt bei 1% -3%).

3. Prävalenz

bislang liegen aus international veröffentlichten retrospektiven Untersuchungen folgende Daten vor:

N heterozygot Prävalenz Quelle
851 8 0,94% Raida et al., Clin. Canc. Res. 7, 2832-9, 2001
1357 24 1,77% van Kuilenburg et al., Clin. Canc. Res. 7, 1149-53, 2001
685 13 1,90% Bokemeyer/Eichelbaum/Schwab 09/2003
1455 15 1,03% Oncoscreen/Uniklinik Jena, Zwischenauswertung 01/03
4348 60 1,38%* Gesamt

*Konfidenzintervall (97%): 1,0%-1,8%

Legt man die Zahl von jährlich 100.000 Neubehandlungen mit 5-FU zugrunde, so bedeutet dies, dass in Deutschland jährlich etwa 1380 heterozygote und etwa 3 homozygote Mutationsträger einer 5-FU haltigen Therapie unterzogen werden. Für homozygote Mutationsträger endet eine Therapie mit 5-FU fast immer tödlich. Unter den heterozygoten Mutationsträgern erleiden ca. 45%, also ca. 600 Patienten schwere bis lebensbedrohliche Nebenwirkungen, z.T. mit letalem Ausgang. Dies wäre durch prätherapeutische Testung vermeidbar.

Literatur

4. Pharmakoökonomische Aspekte

Unter der Annahme, dass 1,4% aller Patienten Mutationsträger sind und 45% aller Mutationsträger mit schwersten bis lebensbedrohlichen Nebenwirkungen nach einer 5-FU haltigen Therapie präsentieren, lässt sich errechnen, dass etwa 160 Patienten untersucht werden müssen um einen Patienten vor schweren Nebenwirkungen aufgrund der Exon 14- Skipping Mutation zu bewahren. Veranschlagt man die Kosten nach GOÄ mit ca. 150 €/Test, so lassen sich die Kosten zur Testung von 160 Patienten und damit für die Vermeidung eines Falles schwerster Toxizitäten mit 24.000 € beziffern. Nach von uns durchgeführten Umfragen belaufen sich die Kosten zur Behandlung von Grad 4-Toxizitäten zwischen 30.000 € und 100.000 €, in schweren Fällen sogar darüber. Nimmt man nur die geringsten Kosten von 30.000 € pro Patient an, dann führt allein in dieser Situation ein generelles prätherapeutisches Screening bereits zu Einsparungen von mehr als 3,6 Millionen € (eingesparte 6000 € x 600 Patienten). Diese Berechnungen zeigen, dass eine generelle Anwendung des Tests das Budget des Gesundheitswesens jährlich unter realistischen Bedingungen um wahrscheinlich zweistellige Millionenbeträge entlasten könnte.

5. Laufende prospektive Untersuchungen

Eine von Oncoscreen und der Klinik für Innere Medizin (Direktor: Prof. Dr. K Höffken) der Friedrich Schiller Universität Jena initiierte prospektive Studie mit 1455 Patienten wird derzeit ausgewertet. Sie soll die quantitative Relation von Genotyp und Phänotyp der Mutationsträger präzisieren. Entscheidungssicherheit für den behandelnden Arzt ist bereits jetzt möglich, wenn nach positiver Testung auf die Exon 14-Skipping Mutation eine Ermittlung der individuellen Pharmakokinetik vorgenommen wird.

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Behandlungskonsequenzen

Patienten, die heterozygote Mutationsträger sind, stehen nachweislich im Risiko, nach einer 5-Fluorouracil Chemotherapie schwere bis tödliche Nebenwirkungen zu erleiden. In der Bundesrepublik Deutschland werden jährlich etwa 1380 heterozygote Mutationsträger mit 5-FU behandelt. Bei solchen Patienten sollten entweder Alternativen zur 5-Fluorouracil-Behandlung erwogen, oder die Patienten zunächst einer pharmakokinetischen Untersuchung unterzogen werden. Eine solche Untersuchung wird im Labor von Prof. Schalhorn an der Universitätsklinik München-Großhadern durchgeführt. Wir vermitteln diese Untersuchung gern.

Die Körperzellen homozygoter Mutationsträger verfügen über keine nennenswerte DPD-Aktivität, so dass generell mit massiven Nebenwirkungen des 5-Fluorouracil zu rechnen ist. Kürzlich wurde in der wissenschaftlichen Literatur der Fall eines Patienten beschrieben, der bereits nach topischer Gabe von 5-Fluorouracil (Efudex-Creme wurde auf Kopfhaut aufgetragen) eine lebensbedrohliche Knochenmarksdepression entwickelte (Clin. Canc. Res. 5 (1999), 2006-2011). Eine 5-Fluorouracil Therapie ist bei diesen Patienten kontraindiziert.

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Zahlen zur Diagnostik

Inklusive aller wissenschaftlichen Untersuchungen wurden bei Oncoscreen bereits mehr als 12.000 Patienten untersucht. Darunter konnten 192 einschließlich 5 homozygote Mutationsträger nachgewiesen werden. 43 der Fälle wurden prospektiv gefunden und zu 72 der retrospektiven Fälle liegen uns Angeben zur Toxizität vor. 68 dieser Patienten erlitten schwerste Toxizitäten ab WHO-Grad 3, 11 Patienten sind an den Folgen der Toxizität verstorben. Zwei Mutationsträger waren nach schwersten Toxizitäten (WHO-Grad 4) in Folge einer Behandlung mit Capecitabine/Xeloda identifiziert worden. Dieses Beispiel zeigt, dass Mutationsträger auch bei Verabreichung von 5-FU als Pro-Drug im Risiko schwerster Toxizitäten stehen.

Damit hat Oncoscreen mehr Träger der Exon 14-Skipping Mutation charakterisiert als jedes andere Labor weltweit.

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